原标题：Science：量身定制抗癌药物，取得最佳的肿瘤细胞杀伤作用

近来宣布在《Science》杂志上的一项研讨中，蒙特利尔大学的研讨人员报告了一类称为PARP抑制剂的抗癌药物之间的要害结构和生化差异，这些显着的差异与其杀死癌细胞的才能不同有关，处理了PARP抑制剂有用性之间存在差异这一长时间困扰的难题。此外，研讨人员运用结构和生化方面的新见地对现有的PARP抑制剂进行了润饰，然后提高了其杀死癌细胞的才能。

文章DOI: 10.1126/science.aax6367

PARP抑制剂靶向PARP-1酶，PARP-1是DNA结构开裂的首要应对者，这是一种缓慢的基因组损害，需求继续的监测和修正。PARP-1具有两个首要活动：与DNA开裂结合，并构成一个称为聚（ADP-核糖）的分子。PARP抑制剂均与PARP-1的同一区域结合，阻挠PARP-1生成聚（ADP-核糖），而且该活性搅扰PARP-1对DNA损害修正的奉献。在健康细胞中，PARP-1对DNA修正的奉献损失是能够承受的，但是，具有重组DNA修正机制的癌细胞，例如缺少修正蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，现已变得依赖于PARP-1并被PARP抑制剂选择性杀死。

PARP抑制剂对PARP-1的构象有影响

在临床上最有用的PARP抑制剂倾向于在DNA上“捕获”PARP-1，这被以为能够有用的防备癌细胞割裂。研讨人员发现，其间一种PARP抑制剂Veliparib，与其他抑制剂比较，降低了PARP-1与DNA的结合，并在杀死癌细胞方面作用较差。因而，Veliparib好像经过削弱PARP-1与DNA的相互作用来对立PARP-1的“捕获”进程。这一成果供给了一个谜题的要害头绪：经过比较Veliparib与可在DNA上捕获PARP-1的临床PARP抑制剂的结构，判定出结构上的差异，然后解说了抑制剂捕获或削弱与DNA相互作用的才能。

研讨人员运用Veliparib作为开始分子，规划了一种新的PARP抑制剂，具有添加PARP-1与DNA相互作用的才能，相对于Veliparib具有更强的癌细胞杀伤力，生化和结构研讨与他们在细胞杀灭实验中观察到的行为共同并具有猜测性。

将III型PARP抑制剂转换为I型

PARP抑制剂在医学界引起了极大的爱好，为医治疾病建立了新的远景。这项研讨供给了针对特定运用量身定制的PARP抑制剂的规划原理，了解PARP-1的结构和生化办法能够辅导PARP抑制剂的继续发展。除了运用于癌症医治，在心血管疾病和炎症等其他适应症中，也正在评价PARP抑制剂的运用。

参考资料：

[1] Structural basis for allosteric PARP-1 retention on DNA breaks。

[2] Tailoring an anti-cancer drug for optimal tumor cell killing。

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